今文三家与古文毛诗在本质上是相同的，同是将《诗经》奉为政治经典，同是借解说传授《诗经》来发挥比附儒家教义来为封建统治服务。
但二者之间也确实存在一些差异，归纳起来主要表现在：1．文字不同。今文三家用汉代通行的隶书，古文毛诗用战国时东方各国通行的籀书(即篆文)。汉世已不通行，故汉人称之为古文。“今古文所以分，其先由于文字之异。”(皮锡瑞《经学历史》)又三家多用本字，毛诗多用借字。2．说诗方法不同。
今文三家将《诗经》与阴阳五行、谶纬之学相结合，迷信成分多，表面上偏重微言大义，实际都是根据政治的需要而随意穿凿附会，是维护封建统治最便利的工具，故受统治者的青睐。古文毛诗注重训诂考证，较为朴实，迷信较少，虽也断章取义发挥微言大义，但与三家相比毕竟程度不同。
3．繁简不同。
今文经学非常烦琐，解说经文支离蔓衍，无休止地比附引申，一句诗的解释竟用三万言，一部齐诗多至百万言。
而古文毛诗则是通训诂、举大义，简明易学。4．对具体诗篇的理解也多有不同。
如《周南·关雎》，毛诗以为是美“后妃之德”，而三家则以为是刺“康王晏起”。5．编次章节不同。《汉书·艺文志》云：“《诗经》二十八卷，齐、韩、鲁三家。”又云：“《毛诗诂训传》三十卷。”王先谦以为“《毛诗》作传，取二十八卷之经，析《邶》、《鄘》、《卫风》为三卷，故为三十卷。三家故说，传记别行，其全经皆二十八卷。”(《诗三家义集疏》)此外今文三家与古文毛诗在辨析字词、训诂名物等方面也多有不同。周予同在皮锡瑞《经学历史·序》中说：“今文学以孔子为政治家，以《六经》为孔子致治之说，所以偏重于‘微言大义’，其特色为功利的，而其流弊为狂妄。古文学以孔子为史学家，以《六经》为孔子整理古代史料之书，所以偏重于‘名物训诂’，其特色为考证的，而其流弊是烦琐。”后人称东汉古文经学为汉学。